? ? ? ?來(lái)源：藥研網(wǎng) ? ? ? ?使用免疫檢查點(diǎn)調節劑的免疫療法，徹底改變了腫瘤學(xué)領(lǐng)域，并讓一些癌癥患者獲得了遠超預期的臨床療效。它對癌癥患者具有更全面的視野，從而在治療效果和毒性評估中產(chǎn)生了根本性的變革。
腫瘤免疫療法的復興
? ? ? ?過(guò)去十年中，癌癥治療中最重要的成就無(wú)疑是引入靶向T細胞的免疫調節劑來(lái)阻斷免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1或PD-L1。 ? ? ? ?2011年3月25日，美國FDA批準了第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物——Ipilimumab（商品名：Yervoy），用于治療晚期黑色素瘤，給藥方式是靜脈注射。 ? ? ? ?Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻斷免疫檢查點(diǎn)CTLA-4，從而增強T細胞活化和增殖，進(jìn)而幫助人體免疫系統識別、瞄準并攻擊黑色素瘤癌細胞。 ? ? ? ?此后，靶向免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1的單克隆抗體被迅速開(kāi)發(fā)出來(lái)，并成功上市。 ? ? ? ?如今，抗PD1 / PDL1單抗已成為某些情況下最廣泛使用的抗癌療法?，F在，以T細胞為靶標的免疫調節劑可以用作單一藥物，也可以與化療結合作為治療約50種癌癥的一線(xiàn)或二線(xiàn)治療方法。 ? ? ? ?目前有超過(guò)3000項評估T細胞調節劑的有效臨床試驗，占所有腫瘤領(lǐng)域臨床試驗的約2/3。 ? ? ? ?然而，就在十年前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）時(shí)代來(lái)臨之前，實(shí)體腫瘤免疫療法正面臨嚴峻的形勢，當時(shí)還只能靠免疫細胞因子，例如白介素2或α-干擾素，它們效果不佳且毒性很高。臨床試驗測試了多種形式的癌癥疫苗，但結果總是令人失望。 ? ? ? ?腫瘤免疫療法在國際腫瘤學(xué)會(huì )議上的聽(tīng)眾越來(lái)越少，而與新興的靶向治療領(lǐng)域有關(guān)的會(huì )議卻泛濫成災。 ? ? ? ?然而，在免疫檢查點(diǎn)療法取得首個(gè)成功之后，直到今天，情況發(fā)生了逆轉，免疫療法再次引領(lǐng)了這一領(lǐng)域，免疫學(xué)家重新獲得了對癌癥研究的重大影響。 ? ? ? ?2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎也授予了兩位免疫學(xué)家——James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們對基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法的卓越貢獻。
癌癥治療的全新視野
? ? ? ?由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑在某些侵襲性癌癥（例如轉移性黑色素瘤）的治療方面取得了巨大的臨床進(jìn)展，因此所獲得的榮譽(yù)無(wú)疑是當之無(wú)愧的。 ? ? ? ?基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法對某些癌癥患者療效顯著(zhù)，它的出現革新了腫瘤學(xué)領(lǐng)域，改變了醫生評估治療效果或處理不良事件的方式。還使人們對癌癥有了更全面的認識，并在免疫學(xué)家、腫瘤學(xué)家和其他器官專(zhuān)科醫生之間產(chǎn)生了新的富有成果的互動(dòng)。 ? ? ? ?依靠通過(guò)激活宿主免疫系統來(lái)破壞癌癥的免疫療法取得了成功，從而使人們對癌癥有了更完整的認識。人們意識到不僅需要考慮靶向和破壞癌細胞，還要考慮癌癥的免疫環(huán)境。 腫瘤微環(huán)境 ? ? ? ?現在，人們完全意識到對體外培養的癌細胞系和免疫功能低下的模型動(dòng)物進(jìn)行的常規癌癥藥物臨床前測試的意義并不大。后者這些實(shí)驗完全忽略了免疫系統。如今，使用具有免疫功能的動(dòng)物的新型的，更可靠的臨床前模型已開(kāi)始得到更廣泛的應用。 ? ? ? ?用于轉化和臨床研究的新工具開(kāi)始應用，包括免疫參數，如腫瘤浸潤T細胞的存在和活化狀態(tài)，免疫檢查點(diǎn)PD-L1的表達水平或腫瘤突變負荷（TMB）的評估結果。 ? ? ? ?對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，源自高度突變的腫瘤的多種新抗原的潛力似乎是應答的有利因素。這就是為什么吸煙的肺癌患者的免疫治療的反應優(yōu)于非吸煙患者。 ? ? ? ?高TMB與免疫治療反應之間的相關(guān)性導致抗PD-1藥物被批準用于與突變DNA修復缺陷有關(guān)的高度突變癌癥。這是癌癥治療史上罕見(jiàn)的例子，無(wú)論潛在的腫瘤類(lèi)型如何，都可以根據生物腫瘤學(xué)機制使用這些藥物。 ? ? ? ?但是，免疫檢查點(diǎn)療法與以前的治療、細胞毒性或靶向治療相關(guān)的治療方法完全不同。由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機制依賴(lài)于解除免疫激活，因此它們通常具有脫靶效應，從而導致免疫介導的各種器官或組織發(fā)炎。 ? ? ? ?這些副作用有時(shí)可能很?chē)乐?，尤其是當同時(shí)使用抗CTLA-4和抗PD-1時(shí)，會(huì )產(chǎn)生高達60％的3-5級不良事件，以及少量的死亡事件。這些不良事件要求治療的腫瘤科醫生與各種器官專(zhuān)科醫生以及內科醫師之間進(jìn)行快速有效的互動(dòng)，以?xún)?yōu)化各種免疫相關(guān)不良事件的管理。
徹底治愈的希望只屬于少數人
? ? ? ?盡管停止治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑最令人印象深刻的成功之一是即使停止治療后，也能帶來(lái)長(cháng)期緩解，這為某些患者的徹底治愈帶來(lái)了巨大希望。 ? ? ? ?目前大約有20％的黑色素瘤患者接受抗PD-1治療或抗PD-1與抗CTLA-4聯(lián)合治療，對于此類(lèi)患者，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療即可中止治療，據估計，5年隨訪(fǎng)中其復發(fā)風(fēng)險小于10％。 ? ? ? ?在免疫檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)代之前，如此長(cháng)時(shí)間的完全緩解是完全不可想象的。但是，并非所有類(lèi)型的癌癥都能像黑色素瘤這樣做出反應，其他癌癥的中止治療的研究還不成熟。 ? ? ? ?癌癥患者對癌癥免疫治療的態(tài)度通常相當積極?；颊咄ǔ?huì )通過(guò)動(dòng)員自己的免疫系統來(lái)對抗癌癥。這有助于在治療開(kāi)始階段使患者更積極地參與其治療，并且可以促進(jìn)患者與醫生之間的相互作用。 ? ? ? ?免疫檢查點(diǎn)療法在患者和公眾心目中具有很強的吸引力，并在媒體簡(jiǎn)化的報道中加強了這一觀(guān)點(diǎn)，這導致患者對免疫檢查點(diǎn)療法有了過(guò)高的期望，如果免疫檢查點(diǎn)療法未能達到理想效果，患者往往深感失望，而且徹底治愈畢竟是少數。 ? ? ? ?總的來(lái)看，免疫療法花了很長(cháng)時(shí)間才能躋身一系列活躍的抗癌藥物中。過(guò)去十年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑以前所未有的速度開(kāi)發(fā)并被授權用于多種癌癥類(lèi)型的治療。盡管邁出了一大步，但免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍未徹底解決癌癥治療問(wèn)題。免疫檢查點(diǎn)療法已經(jīng)打開(kāi)了一扇門(mén)，但癌癥的潘多拉魔盒還沒(méi)有關(guān)閉。 ? ? ? ?癌癥免疫治療在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的幫助下，度過(guò)了飛速發(fā)展的十年。我們對下一個(gè)十年的希望是，能夠確定用于預測免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效和毒性的生物標志物，用于優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)治療方案和開(kāi)發(fā)新組合。 ? ? ? ?如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考資料： Robert, C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 11, 3801 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17670-y |
