? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽 ▉ 導讀 ? ? ? ?上一期我們介紹了B細胞和抗體在適應性免疫系統中的作用，認識到它們是免疫系統對抗外來(lái)“侵略者”的不可或缺的一部分。雖然抗體能夠標記病毒，使其易于受到吞噬并降解，并能阻止病毒感染細胞，但抗體對病毒的防御功能也存在一定的缺陷——一旦病毒進(jìn)入了細胞，抗體便不能與之結合，因此病毒可以在細胞內安然無(wú)恙地復制出成千上萬(wàn)個(gè)子代病毒。大自然很早就認識到了這個(gè)問(wèn)題，并找到了相應的解決方案，創(chuàng )造出了獲得性免疫系統的另一成員——著(zhù)名的殺傷性T細胞。
▉ T細胞 ? ? ? ?一個(gè)成年人的體內有大約3000億個(gè)T細胞，這一數量已經(jīng)充分地顯示了T細胞的重要性。從形態(tài)上看，T細胞與B細胞非常相似，事實(shí)上，在普通顯微鏡下，即使是免疫學(xué)家也不能將它們分辨開(kāi)。和B細胞一樣，T細胞也產(chǎn)生于骨髓，并且在其表面上也具有抗體樣的分子，被稱(chēng)為T細胞受體(T cell receptor,TCR)。正如B細胞表面的BCR一樣，TCR也是通過(guò)混合搭配和組合設計的策略形成的。因此TCR與BCR一樣具有多樣性。同時(shí)，T細胞也遵循克隆選擇的原則：當一個(gè)T細胞的受體與其同源抗原結合時(shí)，該T細胞可增殖形成一個(gè)具有相同的抗原特異性的T細胞克隆。完成這一增殖過(guò)程大約需要1周，所以和抗體反應一樣，T細胞反應也是較慢且具有特異性的。 圖片1：T細胞 ? ? ? ?盡管T細胞和B細胞之間有很多相似之處，但是二者之間也有著(zhù)許多重要的差異。例如B細胞是在骨髓發(fā)育成熟的，而T細胞則是在胸腺(Thymus)中成熟的。此外，B細胞產(chǎn)生的抗體可以識別任何有機分子，而T細胞則僅僅識別蛋白質(zhì)抗原。再者，B細胞能以抗體的形式釋放出其受體，而T細胞受體卻緊貼于細胞表面。最重要的是，B細胞可以自己識別抗原，而T細胞則更像是一位年長(cháng)的英國紳士，僅僅識別那些被其他細胞提呈給它的抗原。 圖片2 ? ? ? ?T細胞有三種主要的類(lèi)型：殺傷性T細胞(killer T cell)、輔助性T細胞(helper T cell)以及調節性T細胞(regulatory T cell)。殺傷性T細胞是可以摧毀病毒感染細胞的強有力武器。通過(guò)識別并殺死那些被病毒感染的細胞，殺傷性T細胞解決了“隱藏的病毒”的問(wèn)題，即在上一期講解中提到的抗體抵御病毒機制的缺陷。殺傷性T細胞摧毀這些病毒感染細胞的方法是與特異的靶細胞接觸并啟動(dòng)靶細胞的“自殺程序”。這種“輔助自殺”的方法是針對那些已經(jīng)感染細胞的病毒的有效的殺傷方式，因為當病毒感染的細胞死亡時(shí)，細胞內的病毒也會(huì )隨之消亡。 ? ? ? ?第二種類(lèi)型的T細胞是輔助性T細胞(Th cell)，這一類(lèi)細胞在免疫系統的隊伍中充當著(zhù)四分衛的角色。輔助性T細胞通過(guò)分泌對其他免疫系統細胞有強大作用的化學(xué)信使（細胞因子），指揮著(zhù)免疫應答的過(guò)程。這些細胞因子被稱(chēng)為白細胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFN-γ)等，這些細胞因子的具體功能會(huì )在后面幾期中詳細介紹?，F階段我們只需要知道輔助性T細胞是“細胞因子工廠(chǎng)”這一事實(shí)即可。 ? ? ? ?第三種類(lèi)型的T細胞，即調節性T細胞，目前而言還是顯得有一些神秘。調節性T細胞的作用就是防止免疫系統反應過(guò)度，但是其具體作用機制目前還沒(méi)有完全研究透徹。
▉? 抗原提呈 ? ? ? ?目前已經(jīng)證實(shí)有一種被稱(chēng)作主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)的蛋白在抗原提呈過(guò)程中起“提呈”的作用，而T細胞則是用其受體分析確認被提呈的抗原?！県isto”意味著(zhù)組織，這些主要組織相容性蛋白除了作為提呈分子外，還與器官移植中的排斥反應相關(guān)。事實(shí)上，當你聽(tīng)到某個(gè)腎衰竭的患者在等待一個(gè)匹配的腎源時(shí)，就是在說(shuō)移植手術(shù)的供體和受體的MHC分子應該匹配。 ? ? ? ?MHC分子有兩類(lèi)，即MHCⅠ類(lèi)分子和MHCⅡ類(lèi)分子。MHCⅠ類(lèi)分子在機體大多數細胞表面都有分布，但是數量上卻有很大的差別。MHCⅠ類(lèi)分子就像是一塊廣告牌，告知殺傷性T細胞這些細胞內部的情況。例如，當一個(gè)人體細胞被病毒感染后，病毒蛋白的片段——多肽就會(huì )裝載到MHCⅠ類(lèi)分子上，并被運輸到病毒感染細胞表面。通過(guò)檢查這些被MHCⅠ類(lèi)分子展示的蛋白片段，殺傷性T細胞可以用其受體窺探到這些細胞內部的情況，發(fā)現該細胞已經(jīng)被病毒感染并且應該被消滅。 ? ? ? ?MHCⅡ類(lèi)分子也發(fā)揮一種“告示牌”的作用，但這種展示主要針對輔助性T細胞的激活。在機體中，只有一些特定類(lèi)型的細胞才能產(chǎn)生MHCⅡ類(lèi)分子，這些細胞被稱(chēng)作抗原提呈細胞(antigen presenting cell,APC)，比如巨噬細胞就是一種優(yōu)秀的抗原提呈細胞。在細菌感染過(guò)程中，巨噬細胞會(huì )吞噬細菌，并將消化了的細菌蛋白片段裝載到MHCⅡ類(lèi)分子上，以復合物形式展示在巨噬細胞表面。通過(guò)T細胞受體的識別，輔助性T細胞可掃描到巨噬細胞MHCⅡ類(lèi)分子上的細菌感染信息。綜上所述，MHCⅠ類(lèi)分子可在細胞內出現異常時(shí)向殺傷性T細胞發(fā)出警告，而MHCⅡ類(lèi)分子則展示在抗原提呈細胞表面，將細胞外出現異常的消息告知輔助性T細胞。 圖片3：廣告牌 ? ? ? ?盡管MHCⅠ類(lèi)分子是由一條長(cháng)鏈（重鏈）和一條短鏈（β2-微球蛋白）所組成，而MHCⅡ類(lèi)分子由兩條長(cháng)鏈（α和β）組成，但是我們可以看到這兩類(lèi)分子還是十分相似的。 圖片4：MHC分子 ? ? ? ?從上面的平面圖很難顯示出這些分子的真實(shí)形狀，因此下面我們將展示一些更形象的圖片來(lái)幫助大家理解。下圖是T細胞受體視角下一個(gè)空的MHC分子的樣子，我們可以看到中間有一個(gè)凹槽，可以容納蛋白質(zhì)片段。 圖片5：空的MHC分子 ? ? ? ?而下圖是填滿(mǎn)了蛋白質(zhì)片段的MHCⅠ類(lèi)分子。說(shuō)它是MHCⅠ類(lèi)分子是因為肽段剛好填滿(mǎn)了凹槽。目前已經(jīng)證實(shí)MHCⅠ類(lèi)分子形成的凹槽兩端是封閉的，因此蛋白質(zhì)片段必須剛好約為9個(gè)氨基酸才能填入其中，而MHCⅡ類(lèi)分子則與之不同。 圖片6：MHCⅠ類(lèi)分子 ? ? ? ?而在下圖中，肽段溢出了凹槽，這是因為MHCⅡ類(lèi)分子的凹槽兩端是開(kāi)放的，因此蛋白質(zhì)片段的長(cháng)度約為20個(gè)氨基酸時(shí)較為合適。 圖片7：MHCⅡ類(lèi)分子 ? ? ? ?因此MHC分子的結構類(lèi)似于小面包，而蛋白質(zhì)片段則類(lèi)似于其中所夾的維也納小香腸。如果想象我們機體的細胞表面存在著(zhù)一個(gè)個(gè)熱狗，那么我們就不會(huì )對抗原的提呈感到迷惑了。
▉? 適應性免疫系統的激活 ? ? ? ?由于B細胞和T細胞是如此強有力的武器，因此大自然特別規定在適應性免疫系統發(fā)揮功能之前必須要被激活。綜合來(lái)看，B細胞和T細胞都被稱(chēng)作淋巴細胞，它們被激活的方式是免疫學(xué)中的關(guān)鍵問(wèn)題之一。為了介紹這個(gè)概念，我們需要先了解輔助性T細胞激活的方式。 ? ? ? ?輔助性T細胞激活的第一步是識別被MHCⅡ類(lèi)分子展示在抗原提呈細胞表面的同源抗原，但是僅識別“告示牌”上的同源抗原是不夠的，激活還需要第二個(gè)關(guān)鍵信號。第二個(gè)信號是非特異性的，即對所有抗原均相同，它涉及到抗原提呈細胞表面的一個(gè)蛋白(B7)，該蛋白與輔助性T細胞表面相應受體(CD28)結合時(shí)，就形成了第二信號。 圖片8：輔助性T細胞的激活 ? ? ? ?當你使用銀行的保險箱時(shí)，你就能體會(huì )這樣兩個(gè)關(guān)鍵結構形成的系統的實(shí)例。你有一把特定開(kāi)啟該保險箱的鑰匙，這把鑰匙只能用于開(kāi)這把鎖，而不能開(kāi)別的鎖。而銀行職員則提供第二把鑰匙，這把鑰匙適用于所有的保險箱。只有當兩把鑰匙同時(shí)插入保險箱中時(shí)，保險箱才能開(kāi)啟，而單獨使用你特定的鑰匙或銀行職員的鑰匙都無(wú)法打開(kāi)，必須同時(shí)需要兩把鑰匙。那么，你覺(jué)得為什么輔助性T細胞和適應性免疫系統中的其他細胞需要兩個(gè)關(guān)鍵信號才能激活呢？答案當然是為了安全，就像你的保險箱一樣。這些細胞是極其強大的武器，因此只能在適宜的時(shí)間和場(chǎng)所被激活。 圖片9：雙鑰匙鎖 ? ? ? ?一旦輔助性T細胞被兩個(gè)信號系統激活后，它就會(huì )迅速增殖，形成一個(gè)由能夠識別相同抗原的許多輔助性T細胞組成的克隆。隨后這些細胞逐漸成熟，變成可以產(chǎn)生細胞因子以指揮免疫系統反應的細胞。B細胞和殺傷性T細胞的激活也需要“雙鑰系統”，這一點(diǎn)我們將在另一期單獨講解。
▉ 次級淋巴器官 ? ? ? ?如果你曾思考過(guò)獲得性免疫系統是如何在病原攻擊機體時(shí)被激活的，你可能都會(huì )開(kāi)始懷疑這是否會(huì )發(fā)生。畢竟，人的機體中僅有100到1000個(gè)擁有針對規定“入侵者”TCR的T細胞，而這些T細胞的激活需要與已經(jīng)看到“入侵者”的抗原提呈細胞聯(lián)絡(luò )。假定這些T細胞和抗原提呈細胞分布于全身各處，那么在“入侵”變得一發(fā)不可收拾之前，這種情況不太可能出現。幸運的是，為了讓這樣一種系統工作成為可能，大自然設計了次級淋巴器官(secondary lymphoid organ)，其中我們最熟悉的就是淋巴結。你可能對淋巴系統還不是很熟悉，那么下面就讓我們簡(jiǎn)單介紹一下。 ? ? ? ?在你的家里有兩套管道系統，一套系統提供來(lái)自水龍頭的水，這套系統是由一個(gè)水泵提供壓力的加壓系統。而另一套系統是排水管道系統，包括水池、淋浴和衛生間的排泄管。第二套系統沒(méi)有壓力，水僅僅是沿著(zhù)排水溝流，直至流入下水道。這兩套系統的聯(lián)系之處就在于廢水的循環(huán)和再利用過(guò)程。 圖片10 ? ? ? ?人體中的管道系統與此非常類(lèi)似。我們體內有一套壓力系統即心血管系統，血液在其中由心臟泵向全身各處。但人體還有另一套管道系統——淋巴系統，該系統是無(wú)壓力的，其中引流的是由血管壁滲入組織中的液體，即淋巴液。如果沒(méi)有這套系統，我們的組織就會(huì )充滿(mǎn)液體，看起來(lái)就像 “面團寶寶(Pillsbury Doughboy)”一樣。幸運的是，淋巴系統將下肢組織中的淋巴液收集于淋巴管中，并在肌肉收縮的影響下，通過(guò)一系列具有單向流動(dòng)瓣膜的淋巴管，匯集于軀體上部。這些淋巴液以及來(lái)自于上部軀體左側的淋巴液會(huì )被收集進(jìn)入胸導管，進(jìn)而匯入左鎖骨下靜脈，重新循環(huán)進(jìn)入血液。同樣的，來(lái)自于上部軀體右側的淋巴液會(huì )被收集進(jìn)入右淋巴導管，進(jìn)而匯入右鎖骨下靜脈。在下面這張圖中可以看到，淋巴液在回到血液的過(guò)程中，經(jīng)過(guò)了一系列的中間站——淋巴結。 圖片11：次級淋巴器官 ? ? ? ?在人體內大約有500個(gè)淋巴結，其中有的淋巴結非常小，有的卻和孢子甘藍一樣大。大多數淋巴結由淋巴管相連接，排成鏈狀。入侵的病原如細菌、病毒等，可以被淋巴液帶到附近的淋巴結，而組織中已經(jīng)攝取了外源抗原的抗原提呈細胞會(huì )遷移至淋巴結中，展示它們的“貨物”。同時(shí)，T細胞和B細胞會(huì )從一個(gè)淋巴結遷移至另一個(gè)淋巴結，循環(huán)往復，尋找和它們“命中注定”的抗原。因此，淋巴結實(shí)際上發(fā)揮了“約會(huì )酒吧”的功能，在這里，T細胞、B細胞、抗原提呈細胞、以及抗原為了交流和激活的目的匯聚在一起。將這些細胞和抗原聚集在淋巴結的狹小空間里，極大地增加了他們相互作用并有效激活適應性免疫系統的概率。 圖片12
▉ 免疫記憶 ? ? ? ?在B細胞和T細胞被激活，增殖形成具有相同抗原特異性的細胞克隆，并擊敗敵人后，它們中的大多數會(huì )死亡。這是一件好事，因為我們不需要讓衰老的B細胞和T細胞充滿(mǎn)我們的免疫系統。但另一方面，如果這些經(jīng)驗豐富的B細胞和T細胞中的一部分能夠留在體內，以防相同的病原體再次入侵機體，這樣也是一件好事。這樣，適應性免疫系統就不用再次從頭開(kāi)始啟動(dòng)了。而免疫系統恰好也是這么做的。這些剩下的B細胞和T細胞被稱(chēng)作記憶細胞(memory cell)，它們的數量較原始的B細胞和T細胞更多，并且更容易被激活。作為免疫記憶的結果，適應性免疫系統在第二次相同病原體攻擊中，反應十分迅速以至于你不會(huì )感受到任何的癥狀。
▉自我耐受 ? ? ? ?正如前面所說(shuō)的，B細胞受體和T細胞受體具有的多樣性使它們能夠識別任何可能的“入侵者”。然而，這種多樣性也引發(fā)了一個(gè)問(wèn)題：如果B細胞和T細胞的受體如此多樣，那么它們中的一部分肯定會(huì )識別我們自身的分子，比如那些組成我們細胞的分子，或是像胰島素那樣循環(huán)于血液之中的蛋白質(zhì)。如果這種情況真的發(fā)生，那么我們的適應性免疫系統將會(huì )攻擊我們自己的身體，并且我們可能會(huì )死于自身免疫病。幸運的是，大自然已經(jīng)形成了教會(huì )B細胞和T細胞辨別我們自身和危險的“入侵者”的方法。盡管教會(huì )B細胞和T細胞耐受我們自身抗原的機制還有待于進(jìn)一步研究，但是B細胞和T細胞接受到的“教育”是十分嚴格的，畢竟自身免疫病出現的概率還是相對比較低的。
▉固有免疫系統和適應性免疫系統的比較 ? ? ? ?既然我們已經(jīng)接觸到了免疫系統中的很多主要成員，那么現在就需要強調一下固有免疫系統和適應性免疫系統的區別了，理解這些差異是理解免疫系統如何工作的關(guān)鍵。 ? ? ? ?假設你在一個(gè)城市里，有人偷了你的鞋，于是你四處尋找一家可以再買(mǎi)一雙鞋的鞋店。你看到的第一家鞋店具有款式多樣、花色各異、大小不一的鞋，并且店家服務(wù)周到，能為你提供完全滿(mǎn)足你要求的鞋子。然而當你付款時(shí)，你被告知需要等待一周甚至兩周的時(shí)間，因為這家鞋店是根據顧客的需求定做鞋，而定做需要時(shí)間。但是你現在立刻就需要鞋，你現在是赤腳的，因此在拿到定制鞋之前你至少應該在腳上穿些什么。所以他們把你送到了馬路對面的鞋店，這家鞋店有大多數人需要的大眾尺碼和款式。因此在定制鞋做好之前，你可以在第二家鞋店買(mǎi)一雙鞋幫你度過(guò)困難時(shí)期。 ? ? ? ?這個(gè)過(guò)程像極了固有免疫系統和適應性免疫系統工作的情況。固有免疫系統的成員，如巨噬細胞，已經(jīng)在機體中嚴陣以待，準備好抵御那些我們日?？赡苡龅降娜肭植≡l(fā)起的攻擊。多數情況下，固有免疫系統可以有效而迅速地應對病原體，以至于適應性免疫系統都沒(méi)有被激活。然而在某些情況下，固有免疫系統無(wú)法抵御入侵病原，因此需要激活適應性免疫系統才能消滅病原。而適應性免疫系統的激活需要時(shí)間，因為B細胞和T細胞都需要通過(guò)克隆選擇和增殖來(lái)定制。因此，當這些專(zhuān)門(mén)設計的細胞正在被制造時(shí)，固有免疫系統必須竭盡全力牽制住“入侵者”。 圖片13
▉? 總結 ? ? ? ?本期主要介紹了適應性免疫系統中的T細胞、抗原提呈的過(guò)程以及適應性免疫系統激活的過(guò)程，這種細胞介導的免疫應答很好地解決了抗體無(wú)法處理的細胞內病毒難題。經(jīng)過(guò)這三期的講解，我們應該對免疫系統的概況有了一個(gè)大致的了解。從下一期開(kāi)始，我們將會(huì )更進(jìn)一步，了解更多免疫系統工作的細節，從而加深對免疫系統的理解。敬請期待！To be continued! ? ? ? ?如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1：www.google.cn 圖片4,5,6,7,8,11：《How the immune system works》 圖片2,3,9,10,12,13：https://image.baidu.com 參考書(shū)：《How the immune system works》 |
