? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽
▉ 導讀 ? ? ? ?上一期我們介紹了T細胞的分類(lèi)、抗原提呈過(guò)程和適應性免疫系統激活的過(guò)程，對適應性免疫系統中的體液免疫和細胞免疫有了進(jìn)一步的理解。此外，通過(guò)買(mǎi)鞋的形象例子，我們能很直觀(guān)地感受到固有免疫和適應性免疫系統的區別與聯(lián)系，以及它們的不同作用。那么從本期開(kāi)始，我們將重新回到固有免疫系統，更詳細地剖析，了解一些在前幾期概述中沒(méi)有詳細介紹的知識。
▉固有免疫系統的規則 ? ? ? ?免疫學(xué)家一度認為固有免疫系統的唯一功能就是在適應性免疫系統啟動(dòng)期間提供對入侵病原的快速防御反應。然而，目前的研究顯示，固有免疫系統所能做的遠遠多于這一點(diǎn)。 ? ? ? ?適應性免疫系統的抗原受體（BCR和TCR）是如此的多樣，以至于它們可以識別宇宙中的任何蛋白質(zhì)分子。但是，適應性免疫系統卻無(wú)法識別哪些分子是有害的，而哪些分子是無(wú)害的。那么，適應性免疫系統是如何區分朋友和敵人的呢？答案就是其依賴(lài)于固有免疫系統的判斷。 ? ? ? ?與適應性免疫系統的抗原受體相比，固有免疫系統的受體是經(jīng)過(guò)精確地調整，專(zhuān)門(mén)用于檢測一些我們日常生活中遇到的常見(jiàn)病原，例如病毒、細菌、真菌和寄生蟲(chóng)等。另外，當一些不常見(jiàn)的病原攻擊細胞時(shí)，固有免疫系統的受體也有能力檢測到。因此，是固有免疫系統負責評估危險并激活適應性免疫系統。從某種意義上講，固有免疫系統給予了適應性免疫系統對入侵作出反應的許可，但事實(shí)上固有免疫系統所做的更多，遠不不僅僅是激活適應性免疫系統。實(shí)際上，固有免疫系統會(huì )整合其收集到的關(guān)于“入侵者”的信息，并規劃出一個(gè)行動(dòng)計劃。這個(gè)行動(dòng)計劃被傳達至適應性免疫系統，明確了哪些武器要被啟動(dòng)以及這些武器應該被部署在身體的哪些部位。所以如果我們把輔助性T細胞看做免疫系統隊伍中的四分衛，那么固有免疫系統就是教練，因為其能夠偵查敵方，制定計劃并指派信使通知四分衛去具體行動(dòng)。 圖片1：教練布置戰術(shù)
▉固有免疫系統的重要性 ? ? ? ?一直以來(lái)，免疫學(xué)家們大多都不是很重視固有免疫系統，因為適應性免疫系統似乎顯得更有趣。然而，適應性免疫系統的研究使得人們對固有免疫系統的作用有了全新的認識，它并不僅僅是快如閃電的第二道防線(xiàn)，同時(shí)也是適應性免疫系統的激活劑和控制者。 ? ? ? ?如果我們想象一下細菌感染不受控制時(shí)可能發(fā)生的事情，那么就不難理解固有免疫系統對常見(jiàn)“入侵者”作出快速反應的重要性了。假設你浴盆上的碎片剛好把一個(gè)細菌帶入了你的組織，那么正如你知道的那樣，細菌的繁殖速度是很快的。事實(shí)上，一個(gè)細菌每30分鐘就可以實(shí)現數量上的倍增，那么這樣算下來(lái)，一天就能繁殖約100萬(wàn)億個(gè)細菌。如果你培養過(guò)細菌，你就會(huì )知道1萬(wàn)億個(gè)細菌/L的培養基都是如此稠密，以至于你的視線(xiàn)都不能穿過(guò)。因此，一個(gè)細菌繁殖一天就能產(chǎn)生約100升的稠密培養物。但是不要忘記你的血液總量只有大約5升，你就可以理解未受控制的細菌感染對人類(lèi)的危害了。如果沒(méi)有快速反應的固有免疫系統，我們將面臨很大的麻煩。 ? ? ? ?固有免疫系統的武器包括補體蛋白、專(zhuān)職吞噬細胞以及自然殺傷細胞，我們這一期先從補體蛋白開(kāi)始講起。 圖片2：細菌
▉補體系統 ? ? ? ?補體系統由約20種不同的蛋白構成，共同作用，用以摧毀“入侵者”，并通知免疫系統的其他成員：攻擊開(kāi)始了！補體系統是一個(gè)非常古老的系統，即使像海膽這樣進(jìn)化了7億年的生物，也具有補體系統。對人類(lèi)而言，補體蛋白形成于胎兒發(fā)育的前三個(gè)月，因此很顯然，大自然希望在孩子出生前這個(gè)重要的系統就準備就緒。事實(shí)上，那些生來(lái)就有主要補體蛋白缺陷的孩子，一般在死于感染前也活不了多久。 ? ? ? ?就像免疫系統中的其他組分一樣，補體系統在發(fā)揮功能前也需要被激活，而這種激活的途徑有3條.。第一條途徑，也就是所謂的經(jīng)典途徑(classical pathway)，依賴(lài)于抗體將其激活，這一途徑將在后面單獨講解。在這里我們主要介紹旁路途徑和凝集素激活途徑。需要注意的是，補體的功能與其激活途徑并沒(méi)有關(guān)系。 圖片3：補體系統
▉旁路途徑 ? ? ? ?補體激活的第二條途徑被稱(chēng)為旁路途徑(alternative pathway)。雖然按照進(jìn)化的原則，旁路途徑起源于經(jīng)典途徑之前，但免疫學(xué)家仍然把抗體依賴(lài)的途徑稱(chēng)為經(jīng)典途徑，這僅僅是因為它是最先被發(fā)現的。 ? ? ? ?組成補體系統的蛋白主要由肝臟產(chǎn)生，且這些蛋白在血液和組織中的濃度較高。補體蛋白中最豐富的是C3，而在人體內，C3可被持續地降解為兩個(gè)更小的蛋白。由這種自發(fā)切割產(chǎn)生的蛋白質(zhì)片段之一——C3b，具有很強的反應性，并能和兩種常見(jiàn)的化學(xué)基團（氨基或羥基）結合。由于許多構成“入侵者”表面（如細菌的細胞壁）的蛋白質(zhì)和糖類(lèi)都有氨基或羥基，因此C3b“手榴彈”具有許多的靶點(diǎn)。 圖片4：C3自發(fā)切割
? ? ? ?如果C3b在大約60微秒內沒(méi)有找到一個(gè)這樣的基團并發(fā)生反應，那么它就會(huì )與一個(gè)水分子結合而被中和，游戲結束。也就是說(shuō)，為了使補體連鎖反應繼續進(jìn)行，自發(fā)裂解的C3分子必須接近入侵的細胞表面。一旦C3b與細胞表面的分子發(fā)生反應，穩定結合后，另一個(gè)補體蛋白——補體蛋白B，就會(huì )與C3b結合，隨后補體蛋白D過(guò)來(lái)并切下一部分B，產(chǎn)生C3bBb。 圖片5：C3與B結合后被D切割
? ? ? ?一旦細菌被C3bBb分子粘住其表面，有趣的事就開(kāi)始了，因為C3bBb就像是一條鏈鋸，能切開(kāi)其他C3蛋白并將其轉化為C3b。因此附近的C3分子不需要等待自發(fā)裂解而產(chǎn)生C3b，C3bBb分子（也稱(chēng)為轉化酶）可以很高效地完成這一工作。并且一旦其他的C3分子被裂解，產(chǎn)生的C3b也可以與細菌表面的氨基或羥基結合。 圖片6：C3bBb切割C3
? ? ? ?這個(gè)過(guò)程可以持續進(jìn)行，不久就會(huì )有大量的C3b分子粘附在靶細菌的表面，并且每一個(gè)C3b都能形成一個(gè)C3bBb轉化酶，切割更多的C3分子。這些粘附和切割形成了一個(gè)正反饋環(huán)路，整個(gè)過(guò)程就像雪球一樣越滾越大。 圖片7：正反饋循環(huán)
? ? ? ?一旦C3b結合至細菌表面，補體的級聯(lián)反應就能進(jìn)一步進(jìn)行。C3bBb鏈鋸可以與另一個(gè)C3b分子結合，然后它們一起可以將補體蛋白C5切成兩塊。其中的一塊——C5b可以繼續與其他補體蛋白（C6,C7,C8和C9）形成膜攻擊復合物(membrane attack complex,MAC)。為了形成這個(gè)結構，C5b，C6，C7和C8要形成一個(gè)“桿”，把復合物錨定在細菌細胞壁上。然后C9蛋白加入復合物形成一個(gè)在細菌表面開(kāi)孔的通道。一旦細菌表面形成了孔洞，它就有大麻煩了。 圖片8：C5b,C6,C7,C8,C9的組裝
? ? ? ?在前面的講解中，我們把細菌當做一個(gè)典型的例子來(lái)講，但是補體系統也可以抵御其他“入侵者”，比如寄生蟲(chóng)，甚至是一些病毒。那么你可能會(huì )想，既然這些C3b的手榴彈遍地開(kāi)花，那么補體系統為什么不會(huì )在我們自己的細胞表面形成膜攻擊復合物？答案是人體的細胞裝備了許多防護設施，以防止這種情況出現。事實(shí)上，大自然很擔心補體系統的異常反應，以至于它用與補體系統自身蛋白等量的蛋白來(lái)控制補體系統。例如，補體片段C3b可以被血液中的蛋白切割成非活性的形式，而這一切割過(guò)程可被人體細胞表面的一種酶(MCP)加速。此外人體細胞上還有一種被稱(chēng)為衰變加速因子(decay accelerating factor,DAF)的蛋白，它可以在血液中其他蛋白的作用下，加速轉化酶C3bBb的分解，這樣就可以阻止正反饋循環(huán)的開(kāi)始。另一個(gè)細胞表面蛋白，CD59，也稱(chēng)為保護素，可阻止C9與初始MAC的結合。 
圖片9
? ? ? ?下面我們用一個(gè)故事來(lái)闡明為什么這些保護設施是如此的重要。移植外科醫生沒(méi)有足夠的人體器官來(lái)滿(mǎn)足移植需求，因此他們正考慮使用動(dòng)物器官，其中一個(gè)熱門(mén)的器官供體候選者是豬，因為豬飼養起來(lái)較為廉價(jià)，且豬的器官和人的器官大小相近。為了給人體移植做準備，醫生們決定先把豬的器官移植到狒狒體內，但結果并不成功。移植后，狒狒的免疫系統立即開(kāi)始攻擊移植的器官，幾分鐘內該器官就變的血肉模糊。那么元兇是誰(shuí)呢？答案就是補體系統。原來(lái)來(lái)自于豬器官的CD59和DAF不能控制靈長(cháng)類(lèi)的補體系統，因此不受保護的豬器官易于受到狒狒補體系統的攻擊。 ? ? ? ?這個(gè)故事強調了補體系統的兩個(gè)重要特性。第一，補體系統的作用非?？?/span>。補體蛋白以高濃度存在于血液和組織中，它們時(shí)刻準備抵御表面帶有多余的氨基或羥基的“入侵者”。第二，如果細胞表面沒(méi)有受到保護，它將受到補體的攻擊。實(shí)際上，你應該有這樣一個(gè)印象，即補體系統不斷投擲這些小手榴彈，任何沒(méi)有保護的表面都是其目標。在這個(gè)系統中，默認選項就是死亡。 圖片10：器官移植
▉? 總結 ? ? ? ?本期主要介紹了固有免疫系統中的補體系統以及其激活途徑中的一條——旁路途徑。通過(guò)“鏈鋸”、“手榴彈”等形象的比喻，理解補體系統激活的途徑變得十分簡(jiǎn)單。此外，我們還了解到，固有免疫系統并不僅僅起免疫反應初期的牽制作用，而是充當著(zhù)指揮官的角色。下一期我們將繼續講解補體激活的凝集素激活途徑以及專(zhuān)職吞噬細胞的內容，希望大家多多關(guān)注，下期再見(jiàn)！ ? ? ? ?如涉及知識產(chǎn)權請與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1,2,3,9,10：https://image.baidu.com 圖片4,5,6,7,8：《How the immune system works》 參考書(shū)：《How the immune system works》 |
