? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽 ▉?導讀 ? ? ? ?藥物遞送策略極大促進(jìn)了藥物的治療和應用。藥物治療領(lǐng)域的迅速發(fā)展離不開(kāi)不斷追求進(jìn)步的遞送技術(shù)和策略。幾十年前，小分子藥物是最主要的治療藥物，但是它們的遞送很大程度上取決于它們結構的物理化學(xué)性質(zhì)，這嚴重影響藥物的生物利用度，因此提高藥物的溶解度，控制它們的釋放，優(yōu)化它們的活性以及改善它們的藥代動(dòng)力學(xué)是首先要解決的遞送問(wèn)題。隨著(zhù)時(shí)間的推移，新一代的治療方法不斷涌現，包括蛋白質(zhì)、多肽、單克隆抗體、核酸和活細胞等，這些方法提供了新的治療功能。但是新的功能不可避免的帶來(lái)了新的挑戰，比如蛋白質(zhì)和多肽穩定性問(wèn)題，核酸往細胞內遞送效率問(wèn)題以及活細胞的活力和擴增問(wèn)題等等。為應對這些挑戰，藥物遞送策略必須不斷創(chuàng )新。 
? ? ? ?近日，Samir Mitragotri 團隊在國際知名期刊《Nature Biomedical Engineering》發(fā)表綜述，系統總結了五類(lèi)治療藥物-小分子、核酸、多肽、蛋白質(zhì)和細胞-相關(guān)的給藥挑戰以及面對這些挑戰所采取的三種不同的策略。第一：從藥物本身進(jìn)行修飾。第二：根據藥物所處的周?chē)h(huán)境對藥物進(jìn)行優(yōu)化。第三：通過(guò)控制藥物與其微環(huán)境之間的相互作用創(chuàng )建傳遞系統。 ▉ 面臨挑戰 
五種治療藥物 ? ? ? ?對于小分子藥物來(lái)說(shuō)面臨最大的問(wèn)題就是控制PK參數(特別是半衰期、生物分布和最大藥物濃度)，其次是溶解性以及滲透性。與此同時(shí)脫靶造成的毒性問(wèn)題也是需要關(guān)注的問(wèn)題。對于蛋白、多肽、抗體以及核酸藥物來(lái)說(shuō)，除了像小分子一樣控制PK參數是關(guān)鍵挑戰以外，如何去提高結構穩定性，如何實(shí)現非侵入性的入藥也是值得考慮的。眾所周知，蛋白以及核酸藥物的免疫原性較高，降低免疫原性是不可忽視的問(wèn)題。蛋白類(lèi)藥物還需要解決繞開(kāi)生物屏障的難題，同樣的，核酸藥物如何更加容易的進(jìn)入細胞也是大傷腦筋。對于近些年新興的活細胞藥物面臨著(zhù)在體內持久性和生存力問(wèn)題，免疫原性問(wèn)題，固定在病灶位置問(wèn)題，維持治療細胞表型問(wèn)題和不得不考慮的制造和擴大規模生產(chǎn)的問(wèn)題。 ▉ 應對策略1-藥物的自身修飾 
Drug modifications ? ? ? ?打鐵還需自身硬，利用自身的修飾是比較常見(jiàn)的提升藥物遞送效率的策略。小分子藥物可以通過(guò)修飾一些功能性基團，比如Ritonavir是一種用于HIV治療的蛋白酶抑制劑，但是經(jīng)過(guò)噻唑修飾改善了代謝穩定性和水溶性?；蛘呖梢酝ㄟ^(guò)修飾進(jìn)而掩蓋一些活性基團，比如Lotensin，一種烷基酯前藥，可掩蓋可離子化的基團而且增加了整體親脂性。 ? ? ? ?對于蛋白和多肽類(lèi)藥物，可以通過(guò)優(yōu)化氨基酸的序列，插入非天然的氨基酸提升自身穩定性。比如去氨加壓素(DDAVP)，一種抗利尿激素的類(lèi)似物，以非天然氨基酸取代一些天然氨基酸，進(jìn)而改善穩定性。修飾PEG是常見(jiàn)的提高半衰期進(jìn)而避免快速被代謝的方法。對于抗體類(lèi)藥物，可以通過(guò)對抗體序列進(jìn)行人源化降低免疫原性。同時(shí)可以偶聯(lián)毒素小分子藥物發(fā)揮其遞送的作用，比如常見(jiàn)的ADC藥物。 ? ? ? ?對于核酸類(lèi)藥物，可以通過(guò)密碼子優(yōu)化以及化學(xué)核苷酸修飾提高其藥物穩定性。同時(shí)也可以偶聯(lián)小分子提高核酸藥物進(jìn)入細胞的效率，比如Givosiran，它是GalNAc-siRNA偶聯(lián)物，可促進(jìn)肝臟肝細胞的攝取。 ? ? ? ?對于活細胞療法，可以通過(guò)固定細胞于病灶部位，比如自體軟骨細胞植入技術(shù)（MACI)，或者通過(guò)利用微粒和微粒植入物遞送細胞，比如用于A(yíng)型血友病的SIG-001，這是一種新型工程化人類(lèi)細胞療法，這些細胞采用生物材料基質(zhì)進(jìn)行保護，可防止免疫系統排斥細胞并避免異物反應或纖維化。另外也可以通過(guò)基因工程的手段讓細菌分泌治療疾病的藥物。
▉ 應對策略2-根據藥物所處環(huán)境優(yōu)化藥物
Environmental modifications ? ? ? ?小分子藥物可以通過(guò)添加增溶賦形劑，增加溶解性?；蛘咄ㄟ^(guò)抑制清除途徑增加藥物濃度，比如青霉素和丙磺舒聯(lián)用策略，因為丙磺舒能競爭性抑制青霉素自腎小管的分泌，從而影響青霉素的排泄，兩藥合用時(shí)，可抑制青霉素的分泌，提高青霉素的血濃度，從而增強青霉素的作用。對于蛋白和多肽類(lèi)藥物，可以通過(guò)使用蛋白酶抑制劑避免快速被降解的命運。也可以使用pH調節劑，比如口服降血糖藥物索馬魯肽，它與名為 SNAC（sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate）的小分子吸收增強劑混合構成的口服制劑，其獨特之處在于，SNAC 與索馬魯肽的結合能夠讓索馬魯肽在胃部被部分吸收。SNAC 在胃部的溶解能夠提高局部環(huán)境的 pH，不僅能改善索馬魯肽的溶解度，還可以緩沖胃中的酸性環(huán)境，以抵抗胃部肽酶的降解。對于抗體類(lèi)藥物，可配合使用免疫調節劑提高藥物發(fā)揮作用的效能，比如治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的Infliximab與甲氨蝶呤聯(lián)用。 ▉ 應對策略3-開(kāi)發(fā)藥物遞送裝置 
drug delivery systems ? ? ? ?對于小分子，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了很多的遞送裝置系統，比如控釋膠囊，控釋移植劑，可吸入裝置，透皮貼劑，刺激響應的藥物釋放以及納米材料等等。對于蛋白與多肽藥物開(kāi)發(fā)的遞送系統有控釋微粒貯存庫，靶向運輸系統，非侵入性的遞送系統比如吸入胰島素粉霧劑Afrezza。對于核酸類(lèi)藥物，目前我們比較熟悉的是mRNA疫苗的脂質(zhì)基納米顆粒載體系統，以及強生新冠疫苗的病毒載體。同時(shí)還有聚合物偶聯(lián)載體遞送系統等等。 
drug delivery systems ▉?總結 ? ? ? ?藥物遞送技術(shù)已使許多藥物產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)成為可能，這些產(chǎn)品通過(guò)增強治療藥物對靶點(diǎn)的傳遞、最大限度地減少脫靶積累和促進(jìn)患者依從性來(lái)改善患者的健康。隨著(zhù)治療方式從小分子擴展到包括核酸、多肽、蛋白質(zhì)和抗體，更多創(chuàng )新的藥物傳遞技術(shù)被用來(lái)應對出現的各類(lèi)藥物面臨的挑戰。
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